Nebenwirkungen, Komplikationen

Medikamente der Stimulationsphase

GuRH-A:	lokale Nebenwirkungen, kaum systemische Allergien. Während der kurzen Anwendungszeit sind keine Menopausensymptome zu erwarten.
HMG/HCG:	lokale Nebenwirkungen durch die i.m. Injektionen und, durch den relativ hohen Fremdeiweissgehalt, lokale allergische Reaktionen. Im Oberschenkel injiziert, verursachen diese Medikamente oft Schmerzen entsprechend einem Muskelkater. Mit einer ventroglutaealen Applikation sind diese Beschwerden oft zu umgehen.
FSH/r-FSH:	Subcutane Injektion, gelegentlich etwas Brennen lokal.

Follikelpunktion

Infekte:	nach Punktion, grösste Risiken bei St.nach PID, insbesondere nach iatrogener Punktion von Sactosalpinges.
Blutungen:	aus Vaginalgefässen mit eventuell notwendiger Umstechung, Punktion vonintraabdominalen Gefässen meist ohne notwendige Intervention.

Laborphase

Biologische Probleme:	keine Eizellen, keine Spermien, keine Befruchtung, keine Zellteilung.
Technische Probleme:	Gerätedefekte, Verwechslungen.

Embryotransfer

Konglutinierter innerer MM:	kein Transfer möglich.

Lutealphase

Psychische Probleme:	Psychische Probleme: Phase des höchsten psychischen Drucks. Unter der Lutealphasenstützung mit HCG können sich die Ovarien wieder stark vergrössern und volumenbedingt Kompressionsschmerzen auf den Nachbarorganen und peritoneale Spannungsschmerzen auslösen. Werden die Beschwerden zu stark oder verläuft die Symptomatik Richtung Ovarielles Hyperstimulations-Syndrom, muss die HCG-Dosis reduziert oder gestoppt werden. Die Lutealphase wird dann weiter gestützt mit Utrogestan 3x2 Kps./die vaginal. Zur Diagnose und Behandlung des Ovariellen Hyperstimulations-Syndromes siehe nachstehende Zusammenstellung.

Das ovarielle Hyperstimulationssyndrom (OHSS)

Definition

Das ovarielle Hyperstimulationssyndrom ist eine potentiell lebensbedrohliche Erkrankung, hervorgerufen durch die exogene Gabe von Substanzen zur Follikelstimulation und Ovulationsinduktion. Das klinische Bild ist je nach Schweregrad sehr unterschiedlich. Bei der Follikelstimulation zur in vitro Fertilisation werden auch normal funktionierende Ovarien hyperstimuliert, mit dem Ziel, mehrere Eizellen zu erhalten. Auch bei sorgfältiger sonographischer und laboranalytischer Überwachung des Follikelwachstums gelingt es dabei nicht immer, die Hyperstimulation unter Kontrolle zu halten. Ein leichtes Hyperstimulations-Sydrom ist bei der in vitro Fertilisation sehr häufig und hat keine weitere klinische Bedeutung.

Einteilung und Klinik:

Es gibt verschiedene Einteilungen des OHSS, eine gut brauchbare ist die Einteilung nach GOLAN 1989.

Mild	Ovargrösse 5–10cm	Grad  1: Grad 2:	abdominales Spannungsgefühl und Unwohlsein Grad 1 Symptome plus Nausea, Erbrechen und /oder Diarrhoe
Mässig	Ovargrösse > 10cm	Grad 3:	Grad 2 Symptome plus ultrasonographischer Nachweis von Aszites
Schwer	Ovargrösse > 12cm	Grad 4: Grad 5:	Grad 3 Symptome, klinische Hinweise für Aszites und/oder Pleuraerguss, Dyspnoe Grad 4 Zeichen und Hämokonzentration, erhöhte Blutviskosität, Hypoalbuminämie Oligurie.

Um die schweren von den äusserst lebensbedrohlichen Formen abzugrenzen, hat sich noch die Klassifika-tion von Navot 1992 durchgesetzt. Diese Klassifikation ist nützlich bei der Beurteilung von Patientinnen auf der Intensivstation.

Schweres OHSS Deutlich vergrösserte Ovarien Massiver Aszites und Hydrothorax Hämatokrit > 45% Gesamtleukozytenzahl > 15'000 / mm3 ev. Oligurie Kreatinin 90 bis 130 mmol / l Kreatininclearance > 50ml / min Leberwerte erhöht Generalisierte Oedeme

lebensbedrohliches OHSS Deutlich vergrösserte Ovarien Spannungsaszites und Hydrothorax Hämatokrit > 55% Gesamtleukozyten > 35'000 / mm3 Oligurie Kreatinin > 140 mmol / l Kreatininclearance < 50ml / min Nierenversagen Leberwerte erhöht Thromboembolien ARDS

Häufigkeit und Risikofaktoren

Die Inzidenz der leichteren Formen eines ovariellen Hyperstimulationssyndroms ist je nach Klassifikation und Art der Stimulation sehr unterschiedlich. Die schweren und lebensbedrohlichen ovariellen Hypersti-mulationssyndrome kommen nach einheitlichen Angaben in ca. 1% der Stimulationsbehandlungen vor.

Es gibt jedoch Patientinnen, die ein deutlich erhöhtes Risiko haben. Dies sind :

• Frauen mit polyzystischem Ovarsyndrom und /oder erhöhten Androgenen (freies Testosteron)
• Junge Frauen
• untergewichtige Frauen

• hohe Oestradiolspiegel vor der HCG-Gabe (bei Werten über 22’000 pmol/l beträgt die Häufigkeit für ein OHSS bereits 38%)
• multiple Follikel (mehr als 25, bei mehr als 30 Follikeln beträgt die Inzidenz für die Entwicklung eines schweren OHSS bereits 23%)
• Stimulation in Kombination mit GnRH-Analoga
• HCG-Stimulation in der Lutealphase

Patho-Physiologie

Der pathogenetisch wichtigste Faktor in der Entstehung eines OHSS ist die erhöhte Gefässpermeabilität, hervorgerufen durch die Sekretion von vasoaktiven Substanzen durch die Granulosazellen des Ovars. Die vermehrte Gefässpermeabilität führt zu einer Abnahme des intravaskulären Volumens mit Hypoalbuminämie und einer erhöhten Blutviskosität. Aus letzterer resultiert einerseits eine erhöhte Thrombosegefährdung und andererseits auch eine verminderte renale Perfusion, die zur Oligurie und schliesslich zum Nierenversagen führen kann. Die Proteine wandern in den extrazellulären Raum und erhöhen dort den onkotischen Druck. Es bildet sich Aszites, in besonders schweren Fällen auch ein Hydrothorax und Anasarca . Besonders ungünstig ist die Entwicklung eines Spannungsaszites, der in der Regel mit einem Nierenversagen einhergeht.

Prophylaxe des OHSS

• Vorsichtige Stimulation bei Risikopatientinnen (vgl. oben). Die Stimulation ist niedrig zu beginnen und allenfalls in langsamen, kleinen Schritten zu erhöhen. Wenige reife Eizellen sind einer schweren Hyperstimulation in jedem Fall vorzuziehen..

• Ist aus dem Stimulationsverlauf abschätzbar, dass ein E2-Spiegel von über 15’000 pmol/L vor Erreichen des reifen Follikelstadiums eintritt, ist der Zyklus abzubrechen.

• Wird nach Erreichen des reifen Follikelstadiums ein E2-Wert zwischen 15’000 und 20’000 pmol/L gemessen, kann versucht werden, den Zyklus durch das sog. «Coasting» zu retten. Ohne weitere Stimulation wird unter fortgeführter Down-Regulation solange zugewartet, bis der E2-Wert unter 15’000 pmol/L abgefallen ist. Die Ovulationsinduktion mit lediglich 5’000 I .E. HCG auslösen. Bei der Follikelpunktion unbedingt darauf achten, dass möglichst alle (auch die kleinsten) Follikel abpunktiert werden. Bleibt die Situation weiter kritisch, sollen die befruchteten Eizellen im Pronukleusstadium eingefroren und in einem späteren Auftauzyklus verwendet werden.


• In Grenzsituationen ist die Stützung der Lutealphase mit Progesteron vaginal 3x2 Kps./die zu gestalten.


• Ein Grundsatz sei wiederholt: Im Zweifelsfall soll nicht gezögert werden, den Zyklus abzubrechen. Die Verhinderung von Komplikationen wiegt die momentane Enttäuschung bei weitem auf.

Leichtes OHSS

Beobachtung, Körpergewicht messen, kein Ultraschall , (die Implantationsphase darf in keiner Weise gestört werden) ev. Labor: E2, Hämatokrit.

Therapie: Engmaschige Beobachtung.

Mässiggradiges OHSS
Körpergewicht messen, Bauchumfang messen, Auskultation und Perkussion, kein Ultraschall, Labor:
Hämatokrit, Leukozyten, Thrombozyten, Serumeiweiss, Natrium, Kalium, Kreatinin, E2.

Therapie:

Abwarten, häusliche Schonung, allenfalls Bettruhe, viel trinken, Umstellung der Lutealphasen-Unterstützung auf Progesteron vaginal (3x2 Tabl. Utrogestan/die).

Schweres OHSS
Bauchumfang messen, Auskultation und Perkussion, täglich Gewicht messen, strenge Bilanzierung, ev. ZVD. Ultraschall nur falls eventuell eine Punktion notwendig ist. Labor: Hb, Hk, Leuk, Thrombo, Serumeiweiss, Natrium, Kalium im Serum, Harnstoff, Kreatinin, Leberwerte, Gerinnungsstatus, E2.

Therapie:

iv Flüssigkeitszufuhr mit Elektrolytausgleich (primär Ringerlactat), Eiweisssubstitution (Humanalbumin, 2x100 ml 20%/die, bei zusätzlichen Gerinnungsstörungen: FFP), ev. Plasmaexpander. Gewichtsadaptiert Fraxiparin, ausser wenn bereits eine manifeste Gerinnungsstörung vorliegt.

Je nach Situation sind folgende Zusatztherapien notwendig:

• Spannungsaszites: Entlastungspunktion (z.B. braunes Venflon, Pleuradrain)

• ARDS: Entlastungspunktion, ev. Pleurapunktion

• Schwangerschaft mit lebensbedrohlichem Zustand (als ultima ratio): Interruptio.

• Operation: Nur in seltensten Ausnahmefällen, z. B. bei Stieldrehung, EUG. (Bei einer Operation muss möglichst schonend und organerhaltend vorgegangen werden, da die Blutungsgefahr sehr hoch ist.)